心脏衰老相关疾病的发生发展机制

Mechanisms of development of cardiac aging related heart diseases

刘雯雯 刘梅林

作者单位：100034 北京大学第一医院老年内科

通讯作者：刘梅林，电子信箱：liumeilin@hotmail.com

研究表明，超过70%的65岁以上的老年人合并两种以上慢性疾病，如心脏病、糖尿病、关节炎、肿瘤和卒中等。此外，需要特殊照料的高龄老年人口的激增，给国家和家庭带来严峻挑战^[1]。研究衰老相关疾病发生、发展机制，探索应对措施，对减轻我国突出的老龄化负担尤为重要。

衰老是一个复杂的损伤修复失衡的病理生理过程，涉及氧化应激产物增多、干细胞耗竭、细胞间通讯变化、基因稳定性降低、端粒消减、表观遗传学改变、蛋白内稳态消失、营养代谢失调和线粒体功能障碍等多种机制，包括了从微观到宏观分子、细胞、组织和器官四个层面的变化^[2]。增龄是许多疾病的共同危险因素，其中心血管疾病成为影响老年健康和预期寿命的关键问题^[3-6]。心脏衰老是其结构、功能、细胞和分子水平变化的过程，突出表现在心肌肥大、纤维化、错误折叠蛋白堆积、线粒体功能失调、钙通道活性降低和交感神经活性增强等方面，因此增龄是心力衰竭(心衰)和心房颤动(房颤)的重要危险因素^[7-8]。本文对心脏衰老的特点、增龄对心衰和房颤的影响机制进行综述。

心脏功能改变

1收缩功能

左心室射血分数是评价心室收缩功能的重要指标。随着年龄的增长，虽然左心室射血分数减低不明显，但心脏的收缩功能降低^[9]，运动时所能达到的最大心率和最大射血分数下降，即心脏老化导致心力储备能力减退。此外，随着年龄增长，全身血管硬化、主动脉和外周血管弹性下降、顺应性降低、心脏后负荷增加均可导致左心室收缩功能减退，促进了心衰的发生和进展^[10]。

2舒张功能

增龄过程中心功能衰减的突出表现是左心室舒张功能的下降^[7]。评价心室舒张功能的重要指标是左心室舒张早期被动充盈血流峰速度与舒张晚期主动充盈血流峰速度的比值(E/A)，正常值为E/A>1，随着年龄的增长此比值逐渐下降。心室充盈延迟导致心房血液潴留，引发心房扩大，进而诱发或加重房颤^[11]。流行病学研究显示，左心室射血分数保留的心脏舒张功能不全(射血分数保留的心衰)与增龄显著相关，随着心脏舒张功能的减退，心衰的症状也逐渐加重^[12]。

3电生理功能

窦房结起搏细胞的老化是引发心脏电生理功能减退的重要原因。老年患者窦房结功能紊乱的主要症状为心悸、头晕和晕厥^[13]。心肌组织重构会影响心脏电传导系统，如房室结、希氏束、束支和浦肯野纤维的功能，从而引起心房和心室去极化和复极化的异常。增龄相关的心电图变化主要体现为P波增宽，P-R间期和Q-T间期延长，QRS和T波电压变小及电轴左偏^[14]。由于发生心动过缓和严重传导阻滞的老年人明显增多，需要接受心脏起搏器治疗的患者多见于65岁以上的老年人。老年人电生理功能异常引发的心律失常以房颤最为多见，其心房收缩力的降低导致心室充盈量减少，加重心衰^[11]。

心脏结构变化

1心室结构

临床研究显示左室肥大与增龄显著相关^[9]。增龄相关的心室结构变化是心肌细胞体积增大导致的左室壁厚度增加。左室肥大是心脏衰老时心肌细胞损失的代偿反应^[15]。目前尚未明确左心室质量变化与增龄是否相关，但心室肥大常伴左室舒张末期容积减少，质量/体积比值增大^[16-17]。年龄相关的左室肥大为非对称性向心性肥大，进而发生心肌纤维化、心肌萎缩、心律失常和终末期心衰等^[18]。

2心房结构

心脏衰老时心房结构的重构表现为心肌细胞肥大和内径增加。研究显示左心房扩张与房颤的发生密切相关^[19]。增龄相关的左室向心性肥大和左心房扩张之间相互影响，是老年射血分数保留的心衰和房颤形成的重要病理机制，也是舒张功能不全的心衰患者常合并房颤的主要原因^[20]。

心脏亚细胞结构变化

1纤维化

维持心肌结构稳定的心肌细胞外基质的成分会随着心脏衰老而改变，表现为纤维化总量的增多和胶原纤维种类的改变。增龄相关的成纤维细胞增殖和胶原蛋白的沉积累及窦房结、房室结、希氏束和左束支^[21]，可诱发房颤；而左室心肌细胞纤维化导致心脏舒张功能减退，引发心力衰竭。左室射血分数保留的心衰患者心肌纤维化程度越高其心脏舒张功能减退越严重，心肌纤维化相关的生物标志物，如Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)和转化生长因子β1(TGFβ1)等，可能比B型利钠肽对心衰严重程度的评估更准确^[22]。心肌纤维化程度与房颤的类型有关，与阵发房颤患者相比，持续性或永久房颤患者的心肌纤维化改变更明显^[23]。

2淀粉样变

不稳定蛋白的错误折叠导致衰老的心肌细胞出现淀粉样物质的沉积，使心衰进一步恶化^[24-25]。心肌淀粉样物质的浸润称为老年系统性淀粉样变。研究显示，1/3的系统性淀粉样变患者合并心脏电传导异常，包括房颤、房室传导阻滞和左束支阻滞^[26]。心房和心室肌细胞均可出现淀粉样物质沉积，孤立性心房淀粉样变的发生率高于系统性淀粉样变。心房肌细胞产生的心房肽促进淀粉样物质沉积于心房导致，孤立性心房淀粉样变，房颤患者心房肽源性淀粉样变的数量多于窦性节律的患者^[27]，心肌细胞淀粉样变可能增加房颤的易感性。

3线粒体功能失调

线粒体是细胞能量ATP的主要合成场所，由于心肌细胞耗能较多，线粒体功能的失调对心肌细胞存活和功能影响重大。线粒体DNA(mtDNA)位于线粒体内膜，毗邻氧化呼吸链，缺少组蛋白保护，损伤修复能力有限。线粒体是细胞内氧化自由基(ROS)产生的主要场所，过剩的ROS易致mtDNA突变，引发线粒体功能紊乱，加速心肌衰老进程^[28]。持续房颤患者的氧化应激相关生物标志物水平较高^[29]。除了ROS理论，线粒体功能紊乱促进细胞和器官衰老机制还包括克隆性增殖能力提高mtDNA突变达到一定拷贝数才引起表型变化、自噬增强、分裂/融合失衡等^[30]。去乙酰化酶(Sirtuin)是一组结构保守的脱乙酰基蛋白，共有7个同源蛋白sirtuin1-7(SIRT1-7)，SIRT3-5局限在线粒体内。线粒体SIRT3影响线粒体ATP的产生、ROS的解毒、分裂-融合平衡、营养物质氧化、未折叠蛋白反应，随增龄SIRT3的合成和稳定性降低，导致线粒体功能失调。研究显示SIRT3基因敲除小鼠(SIRT3KO)比野生型小鼠心肌肥大和心衰进程加速更明显^[31]。

4端粒消减

端粒缩短与DNA丢失是细胞的生理过程。当端粒缩短至不能维持稳定的遗传时，细胞将失去增殖能力进入衰老阶段。因此，端粒被喻为细胞寿命的生物钟。心肌细胞衰老与端粒DNA复制受阻密切相关。端粒蛋白复合体对端粒长度的调控、保护端粒免于核酸酶降解、调节端粒DNA损伤应答、招募端粒复制加工相关因子等方面发挥着重要作用。研究显示心肌细胞端粒缩短影响左室肥大的进展^[32]，端粒的长度与缺血性心衰患者的临床结局(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)相关^[33] 。研究尚未发现心房肌细胞端粒长度与房颤相关^[34]。

5钙通道活性降低

钙通道是钙离子流正常释放的保障，是维持心肌电生理正常功能的基础。增龄相关的线粒体功能失调使肌浆网ATP依赖钙离子泵(SERCA)受到氧化应激产物的损伤，导致钙离子释放受阻。随着年龄增长，SERCA活性降低，心肌细胞舒张期延迟导致心脏舒张功能减退^[35]。当心肌膜电位去极化时，钙离子通过肌浆网L型钙通道进入细胞，引发心肌细胞收缩。尽管L型钙通道的密度不受增龄影响，但功能随心脏老化逐渐下降，表现为钙离子动作电位幅度降低和通道失活减慢^[36]。钙通道蛋白受钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化调节，心肌衰老时CaMKⅡ和调控CaMKⅡ磷酸化的蛋白表达减少^[37]，导致心肌细胞收缩功能异常，使心衰加重。慢性房颤患者的心房肌细胞L型钙通道的密度降低^[38]，钙离子释放异常是房颤发生的重要电重构机制^[39]。

交感神经活性变化

以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和β肾上腺素为基础的交感神经活性的增加引发心脏重构，促进心脏衰老^[40]。

1RAAS系统

研究表明长期暴露于血管紧张素Ⅱ环境的心肌细胞的ROS水平和纤维化程度会逐渐升高。血管紧张素Ⅱ干预的心脏与衰老心脏具有相似的变化，表现为心肌肥大、纤维化和舒张功能减退^[41]。血管紧张素转换酶抑制剂和Ⅰ型血管紧张素受体抑制剂的使用可减少心肌细胞线粒体和细胞总ROS的产生，降低心肌纤维化程度，延缓心脏衰老相关疾病的发生和进展^[41]，因此监测心衰患者血清RAAS水平有助于个体化治疗^[42]。激活的RAAS可能通过增加氧化应激反应导致离子通道改变，促进房颤的发生^[7]。

2交感神经系统

循环中的儿茶酚胺水平随年龄增长而升高，导致细胞膜β肾上腺素受体不足，使老年人肾上腺素反应性下降，称作β肾上腺素脱敏现象^[43]。β肾上腺素反应的长期激活可引发ROS积聚，导致心脏损伤^[41]。心衰早期心肌收缩力下降，机体儿茶酚胺水平代偿性升高，交感神经系统活性增强，以维持正常的心输出量。随着循环中儿茶酚胺水平的进一步升高，出现β肾上腺素脱敏，超过了心脏代偿收缩的能力，进而发生心衰^[44]。临床研究已证实，β受体阻滞剂的应用可改善心衰患者的远期预后。β肾上腺素脱敏对房颤的影响尚不明确，但研究显示交感神经系统的激活与术后房颤的发生有关^[45]（表1）。

表1 心脏衰老相关疾病的特征和机制

小结

衰老是增龄相关疾病的共同危险因素。由于现有研究技术和伦理限制，对心脏衰老分子机制的研究多局限于动物模型。临床相关性分析和临床干预研究有助于对人类心脏衰老机制的进一步探索。在研究心脏衰老发生机制、探索应对心脏老化疾病策略的同时，应对老年患者的整体状况进行综合管理，以改善老年人的生活质量和预期寿命。

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本文来源：刘雯雯, 刘梅林. 心脏衰老相关疾病的发生发展机制[J]. 中国心血管杂志, 2018, 23(4): 347-350.